La fotografía de hoy es de Mario Cuadrado. Imagen de la calle Libreros con la Universidad de Salamanca a la derecha y la Clerecía al fondo.

En tiempos fue la vía principal de Salamanca, por donde la Vía de la Plata atravesaba la ciudad. Este recorrido comenzaba en el puente romano, seguía por la calle Libreros, atravesaba la Plaza del Consistorio (o Azogue Nuevo, plaza principal en cierta época, aproximadamente también en el solar de la Clerecía), seguía por la Calle de Meléndez y salía del recinto amurallado por la puerta de Oriente, junto a la ermita de San Martín (donde está la actual Plaza Mayor, que por entonces se llamaba plaza de San Martín, desde la cual salían los caminos a Zamora (actual calle Zamora), a Toro y a Valladolid (actual calle de Toro).

En 1250 se la denominaba como la rúa de San Isidro a San Millán. Cuando el príncipe Juan mandó empedrar varias calles de la ciudad en 1497 se la identificaba como rúa Nueva.

En ella se instaló la primera imprenta y librería de Salamanca; muchos otros libreros siguieron su ejemplo, dándole nombre a la calle excepto entre 1902 y 1933, en que tuvo el nombre oficial de calle del Conde de Romanones, en reconocimiento al interés que había tenido el ministro por la Universidad.