Esta calle que originariamente comunicaba la Puerta del Sol de la Cerca Vieja, primitiva muralla medieval, (hoy aproximadamente confluencia de la Rúa Mayor y Palominos) con la iglesia de San Martín (de Tours) se convirtió en una vía de excepcional importancia comercial y eje vertebrador de la vida de la ciudad.

Recibió diversos nombres como Rúa de Francos, Rúa de San Martín, Rúa de Mercaderes, Rúa Principal o Rúa Vieja, en contraposición a la denominación de Rúa Nueva que recibió la calle de Libreros en los albores de la edad moderna.

Una vez olvidado el significado de la palabra rúa, se nombró, de forma redundante, como calle de la Rúa. Y así fue hasta que en 1891, recién terminada de ser estirada hasta la plaza de Anaya, el Ayuntamiento decidió cambiar su nombre por el de calle de Mariano Arés, en honor al que fuera catedrático de metafísica de la Universidad y simpatizante del «Krausismo». Sin embargo las protestas airadas de los sectores más conservadores provocaron la revocación inmediata de esta decisión.

Tras el fallecimiento del político, periodista y empresario salmantino Isidoro García Barrado en 1902, la calle de la Rúa tomó el nombre de calle de García Barrado. Hasta que el 24 de mayo 1938 se le devolvió su nombre tradicional, aunque dividido en dos: como Rúa Mayor, el tramo recto hasta la plaza de Anaya, y Rúa Antigua, la bifurcación hacia Serranos.