El 31 de diciembre de 1936 moría en Salamanca con 72 años Miguel de Unamuno. Escritor y filósofo con obras tan conocidas como Niebla, La tía Tula, San Manuel Bueno, mártir, Del sentimiento trágico de la vida o La agonía del Cristianismo.

Su vida estuvo marcada por su extensa reflexión de la realidad de España y por su interior siempre en lucha. Lo que le llevó a enfrentarse con políticos, filósofos, pensadores y literatos de todo tipo de pensamiento y actuación. Pero don Miguel de Unamuno consiguió finalmente ser único y dejarnos un legado a todos los salmantinos, mientras le recordamos aún caminando, con las manos a la espalda, por las calles del centro de la capital.

Desde los inicios de su estancia en Salamanca, participó activamente en su vida cultural, y se hizo habitual su presencia en la terraza del Café literario Novelty, costumbre que mantuvo hasta 1936. Desde aquella terraza, cuando a Unamuno, refiriéndose a la Plaza Mayor de Salamanca, le preguntaban si era un cuadrado perfecto o no, él afirmaba: «Es un cuadrilátero. Irregular, pero asombrosamente armónico».​ En 1900​ el ministro lo nombra, con solo treinta y seis años de edad, rector de la Universidad por primera vez, cargo que llegó a ostentar en tres períodos diferentes.​ Creó una cátedra de Filología comparada que terminó rigiendo él. En 1901 empieza a leer a su filósofo predilecto, Sören Kierkegaard; incluso aprende danés para comprenderlo mejor, y se recrudece su enfrentamiento con el obispo de Salamanca Tomás Cámara. Con motivo del tricentenario de la publicación del Quijote (1905), publica su poco ortodoxo ensayo Vida de don Quijote y Sancho sobre el heroísmo y el erostratismo y recibe la Gran Cruz de Alfonso XII.

El 14 de abril de 1931, es él quien proclama la II República en Salamanca: desde el balcón del ayuntamiento, el filósofo declara que comienza «una nueva era y termina una dinastía que nos ha empobrecido, envilecido y entontecido».

En 1934 se jubila de su actividad docente y es nombrado Rector vitalicio, a título honorífico, de la Universidad de Salamanca, que crea una cátedra con su nombre. En 1935 es nombrado ciudadano de honor de la República. Fruto de su desencanto, expresa públicamente sus críticas a la reforma agraria, la política religiosa, la clase política, el gobierno y a Manuel Azaña. El 10 de febrero de 1935 recibe la visita de José Antonio Primo de Rivera y otros falangistas en su casa y asiste al acto de presentación de la Falange en Salamanca, según su correspondencia con la escritora Concha Espina.

En 1935 podría haber ganado el premio Nobel de literatura, pero quedó desierto. Un informe del «Ministerio para la formación y la propaganda” del Tercer Reich dirigido a la Fundación Nobel solicitaba que no se concediera el premio a Miguel de Unamuno ya que “Tras el cambio político ocurrido desde 1933, Unamuno ha tomado una actitud tan clara contra nosotros que se pueda considerar como el portavoz espiritual de la lucha contra Alemania en los círculos intelectuales de España. Por esta actitud no apoyamos su solicitud para el Nobel”​.

El 19 de julio de 1936 vuelve a aceptar el acta de concejal en el Ayuntamiento que le ofrece el nuevo alcalde Del Valle. A principios de octubre, Unamuno visita a Franco en el palacio episcopal para suplicar inútilmente clemencia para sus amigos presos. El 12 de octubre de 1936, en el paraninfo de la Universidad de Salamanca, durante el acto de apertura del curso académico que coincidía con la celebración de la Fiesta de la Raza, el rector se enfrentó públicamente al general Millán-Astray, aunque posteriormente sus palabras nos han llegado de manera diferente a como las pronunció.

Murió repentinamente, en su domicilio salmantino de la calle Bordadores, la tarde del 31 de diciembre de 1936, durante la visita que le hizo el falangista Bartolomé Aragón, antiguo alumno y profesor auxiliar de la Facultad de Derecho.​ A pesar de su virtual reclusión, en su funeral fue exaltado como un héroe falangista. A su muerte, Antonio Machado escribió: «Señalemos hoy que Unamuno ha muerto repentinamente, como el que muere en la guerra. ¿Contra quién? Quizá contra sí mismo;»

Sus restos reposan junto a los de su hija mayor, Salomé, en un nicho del cementerio de San Carlos Borromeo de Salamanca, tras este epitafio: «Méteme, Padre Eterno, en tu pecho, misterioso hogar, dormiré allí, pues vengo deshecho del duro bregar».